發(fā)布時(shí)間：2024-01-19
近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章，成功地解析了VGLL1/TEAD4復(fù)合物調(diào)控人類(lèi)na ve多能干細(xì)胞來(lái)源的滋養(yǎng)外胚層譜系中細(xì)胞命運(yùn)決定和自我更新的作用機(jī)制。
人類(lèi)胎盤(pán)主要由囊胚期的滋養(yǎng)外胚層發(fā)育而成。滋養(yǎng)外胚層的異常發(fā)育分化將導(dǎo)致胚胎著床失敗或者胎盤(pán)功能障礙，繼而引發(fā)嚴(yán)重的妊娠疾病，增加胎兒的流產(chǎn)率和死亡率。因此，探索滋養(yǎng)外胚層譜系調(diào)控機(jī)制對(duì)于胚胎早期發(fā)育領(lǐng)域至關(guān)重要。
本項(xiàng)研究首先基于團(tuán)隊(duì)前期開(kāi)發(fā)的4CL na ve 人多能干細(xì)胞(PSCs)培養(yǎng)體系成功分化得到了滋養(yǎng)外胚層樣細(xì)胞（TELCs）和滋養(yǎng)外胚層干細(xì)胞（TSCs），并且發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄輔因子VGLL1是TELCs分化和TSCs維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在TELCs和TSCs中，敲除VGLL1導(dǎo)致細(xì)胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)，影響了細(xì)胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉(zhuǎn)錄因子TEAD4相互作用，通過(guò)增加靶位點(diǎn)處H3K27ac水平影響細(xì)胞周期基因和TE/TSC相關(guān)基因的染色質(zhì)開(kāi)放性。這與之前研究中TEAD4在癌細(xì)胞中促進(jìn)組蛋白乙酰化的作用是一致的。與na ve PSCs相比，TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展，招募VGLL1是細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵步驟。
此外，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)探索不同因子與TEAD4之間的潛在功能關(guān)系發(fā)現(xiàn)，除YAP和WWTR1之外，VGLL1作為T(mén)EAD4的強(qiáng)輔因子，為保護(hù)人類(lèi)TE的正常發(fā)育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復(fù)合物與GATA3和TFAP2C協(xié)同作用，是滋養(yǎng)外胚層調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。值得注意的是，VGLL1在靈長(zhǎng)類(lèi)滋養(yǎng)外胚層中高表達(dá)，但在小鼠中幾乎不表達(dá)，這也表明了早期滋養(yǎng)外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。
綜上，該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復(fù)合物是人滋養(yǎng)外胚層譜系中細(xì)胞命運(yùn)決定和自我更新的核心調(diào)節(jié)因子，為人類(lèi)滋養(yǎng)外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問(wèn)題提供了新的研究視角。
吉林大學(xué)碩士生楊月麗和中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生賈雯淇為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李文娟副研究員，Md. Abdul Mazid副研究員與Miguel A. Esteban研究員為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金，廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目，廣州市科學(xué)技術(shù)基金，中國(guó)科學(xué)院國(guó)際人才計(jì)劃（CAS-PIFI），外國(guó)青年人才計(jì)劃等資助。
VGLL1/TEAD4復(fù)合物調(diào)控人滋養(yǎng)外胚層譜系的示意圖
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