發(fā)布時(shí)間：2024-01-19
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉晶團(tuán)隊(duì)在Cell & Bioscience期刊發(fā)表了題為“Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation”的文章。該研究揭示了堿基類似物BrdU和IdU通過DNA損傷修復(fù)途徑調(diào)控組蛋白乙酰化和DNA去甲基化從而促進(jìn)體細(xì)胞重編程的分子作用機(jī)制，同時(shí)在多個(gè)重編程系統(tǒng)中驗(yàn)證并發(fā)現(xiàn)了其劑量與作用結(jié)果之間的相關(guān)性。
該研究基于實(shí)驗(yàn)室前期建立的化學(xué)成分明確的高效化學(xué)重編程體系（Cao et al., 2018），其中BrdU作為堿基類似物在該系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但機(jī)制尚不明確。堿基類似物具有隨機(jī)整合到基因組中的特征，其隨機(jī)性如何參與精密的體細(xì)胞重編程過程，同時(shí)體細(xì)胞重編程本質(zhì)是表觀遺傳重編程的過程，這種影響基因組的作用方式最終如何調(diào)控表觀遺傳重編程是該研究擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
研究首先發(fā)現(xiàn)BrdU可在化學(xué)重編程過程兩個(gè)階段發(fā)揮作用并可被IdU替代。在第一階段即體細(xì)胞向XEN-like轉(zhuǎn)變階段，BrdU/IdU的持續(xù)處理會(huì)造成DNA的損傷累積，通過小分子干擾雙鏈斷裂的主要修復(fù)通路ATM（ataxia telangiectasia-mutated）可顯著降低化學(xué)重編程的效率。XEN-like狀態(tài)關(guān)鍵基因Gata4、Sox17、Sall4的H3K9和H3K27乙酰化會(huì)在堿基類似物處理下特異性上調(diào)。而ATM的激活伴隨著磷酸化-乙酰化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此得出堿基類似物可通過誘導(dǎo)DNA損傷激活A(yù)TM信號(hào)通路造成損傷位點(diǎn)的乙酰化累積，從而調(diào)控基因表達(dá)。第二階段XEN-like狀態(tài)往多能性轉(zhuǎn)變的過程中，DNA甲基化是主要的限制因素，堿基類似物造成的持續(xù)損傷可使新合成的DNA雙鏈?zhǔn)ピ械募谆揎棧瑥亩鸬紻NA去甲基化的作用。
最后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)重編程系統(tǒng)中驗(yàn)證了該機(jī)制的普遍性，并建立了以BrdU為核心的KLF4與SOX2（KS）高效體細(xì)胞重編程系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，BrdU仍可通過ATM信號(hào)通路激活XEN基因進(jìn)而促進(jìn)體細(xì)胞重編程進(jìn)程，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了堿基類似物在不同重編程系統(tǒng)的分子作用特點(diǎn)，并總結(jié)了其劑量與作用結(jié)果之間的相關(guān)性。
綜上，研究發(fā)現(xiàn)BrdU/IdU可以激活DNA損傷修復(fù)途徑（HRR），導(dǎo)致組蛋白乙酰化和全基因組DNA去甲基化增加，從而調(diào)節(jié)體細(xì)胞重編程。該研究揭示了基因組與表觀遺傳在體細(xì)胞重編程中的互作關(guān)系，為細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的機(jī)制提供了新的見解。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生李闖、碩士研究生徐小朵以及廣州健康院碩士研究生陳舒妍為該論文的共同第一作者。廣州健康院劉晶研究員、吳昊凱峰博士和西湖大學(xué)裴端卿教授為該論文的共同通訊作者，該研究成果得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
Brdu和Idu通過DNA損傷修復(fù)途徑調(diào)節(jié)體細(xì)胞重編程
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